Tomas Lindahl(瑞典)、Paul Modrich(美国)和Aziz Sancar(土耳其/美国)三位科学家分享了2015年的诺贝尔化学奖,他们揭示了DNA修复机制的分子机理("for mechanistic studies of DNA repair")。这些工作让我们得以在基础层面了解细胞机能,同时可以指导新的癌症治疗方法的开发。
从一个细胞到另一个细胞,从一代生命到下一代生命,控制人类形态的遗传信息在我们身体内已经流淌了几十万年。紫外线辐射,自由基和其他致癌物质每天都会对我们的DNA造成损伤,不过,就算没有这些外来因素的侵袭,DNA分子自身也不稳定。细胞的基因组每天都会自发发生数千次变化。不仅如此,细胞分裂时DNA的复制也会产生错误,而细胞分裂在人体里每天都会发生几百万次。
尽管我们的遗传物质进行了很多次复制,但最新一次复制的产物仍几乎和最初受精卵中的版本一模一样。从化学的角度来说,这本应该是不可能的。任何化学过程都很容易出现随机错误。实际上,从化学角度来说,早在我们发育成胎儿之前,我们就应该变成一锅粥了。
我们的DNA之所以能年复一年地保持完整,归功于一系列分子修复机制的存在:众多蛋白质监控着基因们。它们持续地校对着基因组,并对任何已发生的损伤进行修复。
2015年诺贝尔化学奖被授予Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar,以表彰他们从分子层面阐明了这些至关重要的过程。他们系统性的工作对理解细胞运作做出了卓越的贡献,并为了解一系列遗传病的分子成因、癌症和衰老的发生机制提供了知识。
Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar各自独立地阐明了与人类相关的若干DNA修复过程。
20世纪70年代早期,科学界一直认为DNA是极其稳定的分子,但瑞典科学家Tomas Lindahl发现DNA会发生衰变,而这种衰变如果不受影响,其速率理论上会让地球上不可能出现生命。他进一步的研究,发现了DNA的碱基切除修复(base excision repair)机制,这种机制得以防止DNA的崩溃。
Aziz Sancar发现了核苷酸切除修复(nucleotide excision repair)机制,该机制可以帮助细胞修复紫外线造成的DNA损伤。如果核苷酸切除修复机制有缺陷,这样的人暴露在阳光下就会罹患皮肤癌。细胞还使用核苷酸切除修复机制来纠正由其他诱变因素带来的缺陷。
美国科学家Paul Modrich阐明了细胞如何纠正DNA复制过程中发生的错误,这种机制被称为错配修复(mismatch repair),可以将DNA复制过程中的出错频率减少一千倍。错配修复机制的先天缺陷会导致很多严重疾病,比如一种遗传性的结肠癌。
除了碱基切除修复、核苷酸切除修复和DNA错配修复这三种,还有其他多种机制维护着我们的DNA。每天,它们修复几千起因为日照、吸烟或其他遗传毒性物质 导致的DNA损伤;它们不断抵抗着DNA的自发改变。而且,每一次细胞分裂,错配修复都会纠正几千个错配。没有这些修复机制,我们的基因组将会崩溃。其中 哪怕只有一个机制失灵了,遗传信息就会很快改变,致癌风险也会增加。研究者试图根据细胞的这些机能来研发新的抗癌药物。
总的来说,2015年诺贝尔化学奖得主进行的些基础研究不仅加深了我们对于自身运转方式的理解,而且有助于继续研发可以拯救生命的治疗方法。让我们一起保持期待吧,看看科学将会如何发展。
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