中国科学院上海有机化学研究所刘文团队通过进一步研究阐明了林可酰胺类抗生素的后期关键生物合成途径

J. Am. Chem. Soc., 2016，138, 6348-6351 (文献可下载，只能用于膜拜，不可用于任何形式的商业用途)

林可酰胺类抗生素是一类临床上重要的抗生素家族，其代表成员林可霉素长期被用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染。在此前的研究中，刘文团队发现林可霉素的生物合成是在两个小分子硫醇（MSH和EGT）的相互配合且精确有序地指导下完成的。

这一发现不仅是EGT参与生化反应的首个范例，而且提供了一种MSH依赖的硫元素引入的新模式。更重要的是，这一发现为洞悉小分子硫醇在生物体系中的内在功能方面迈出了重要一步。

图1 小分子硫醇参与的林可酰胺类抗生素生物合成途径

天然来源的林可酰胺类抗生素主要包括林可霉素及其结构类似物天青菌素。两者结构的明显不同之处在于两种不同的硫修饰基团：在林可霉素中是硫甲基，而在天青菌素中是巯基乙醇单元。

围绕这一不同硫修饰的形成机制，研究人员展开了一系列详尽的体内及体外研究。研究表明：天青菌素和林可霉素生源合成中的一对序列上高度同源但活性截然不同的磷酸吡哆醛（PLP）依赖的酶（CcbF和LmbF）决定了不同的半胱氨酸基团剪切方式（脱羧偶联的氧化性脱氨和β-消除），再在不同的后修饰酶的协同作用下，最终生成了分子结构中不同的硫修饰基团。

据介绍，研究人员随后还采用体外组合生物合成的方式，成功得到了一系列非天然的杂合的林可酰胺类抗生素。这一结果为定向改造林可酰胺类抗生素的结构奠定了理论基础。

图2 林可酰胺类抗生素的不同硫修饰形成机制

专家认为，这项研究发现不仅完全阐明了林可酰胺类抗生素结构差异的产生机制，也证实了PLP酶学反应的多样性，及其在合成生物学中的应用。“CcbF是一种罕见的氧气依赖的PLP酶，其催化的反应很可能经历单电子转移生成过氧自由基负离子的过程。”刘文研究员表示，“PLP蛋白的酶学活性及其催化机制的阐明或将使科学家能够发现更多新颖的PLP相关的生化反应及生理功能。”

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