次氯酸(HOCl)不仅是生物体中一种重要的活性氧,而且是一种极其重要的杀菌氧化剂。它是由氯离子(Cl−)和过氧化氢(H2O2)在髓的过氧化物酶催化下产生的。适当浓度的次氯酸盐对人体有保护作用。然而,过量的次氯酸与恶性肿瘤、类风湿关节炎、神经退行性疾病等密切相关。因此,在活体层次对次氯酸进行快速示踪,对相关疾病的诊断具有重要意义。同时,由于次氯酸是一种活性较高的物质,如果用过量表达的次氯酸同时释放治疗相关疾病的药物,则智能综合诊疗平台可以大大缩短诊断与治疗之间的间隔,减少药物对正常细胞的毒副作用,实现对次氯酸相关疾病的有针对性的个体化治疗。这对于促进智能药物的临床变革具有重要意义。然而,由于次氯酸荧光探针的反应速度和效率还不够高,只能对生物系统中的次氯酸进行识别,无法建立以次氯酸为基础的综合诊断和治疗功能的平台。
图1.(a)研究组的初步工作
(b)工作中的设计思路;
(c)前药物示例;
(d)参与这项工作的不同类型细胞中的前药FdOcl-19的毒性研究。
为了解决上述问题,化学系的易涛研究组在先前的工作中发现了次氯酸引起的脱甲酰化反应,并研制了一种可用于活体层次的近红外荧光探针(ChemicalScience2018,9,495-501)。最近,易涛教授的研究开发团队进一步从本工作中新发现的现象入手,开发了次氯酸引发的氨基、羧基释放平台。该平台衍生的化合物对次氯酸盐反应迅速,释放相应的氨基和羧基化合物。由于氨基和羧基是许多药物的活性位点,因此构建具有综合诊断和治疗功能的次氯酸触发的前体药物是很方便的。
为了验证该平台衍生策略的可行性,研究人员通过引入化疗药物,构建了一种可由次氯酸触发的前体药物。细胞水平试验结果表明,前药仅对高表达人急性早幼粒白血病细胞也就是HL-60细胞有明显的毒性,对其他细胞的毒性较小,进一步验证了平台衍生策略的可行性。相关工作得到复旦大学化学系和中国自然科学基金的大力支持。
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