1928年，青霉素出现在弗莱明的培养皿上，在最初生长葡萄球菌的培养基中形成了一个"空白圈"，打开了使用抗生素对抗细菌的大门。

为了解开青霉素杀菌机理"空白圈"的谜团，科学家们在显微镜下观察了青霉素对细菌的杀伤作用。

结果，看到了一个令人惊讶的场面。

细菌一个接一个，砰！地爆炸了。

左：接连破裂的细菌 右：正常生长的细菌

青霉素是如何引爆细菌的？

        随后，经过近30年的探索，许多科学家认为青霉素作为一种β-内酰胺类抗生素，可以与细胞壁合成酶青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁中肽聚糖的交联，最终导致细胞壁越来越脆弱。细菌最终会像吸收过多的大豆一样爆裂和死亡。

这种传统观念在1970年被打破了。

        洛克菲勒大学的三名科学家通过他们的开创性研究改变了这一观点：青霉素能使细菌爆炸，是依靠自溶酶(一种降解细胞壁肽类物质的酶)。

        一石激起千层浪。后来，科学家发现β-内酰胺类抗生素引起的其他细菌爆炸都依赖于自溶素。

        在细菌的生长过程中，自溶素参与了许多关键的细胞过程，这对细菌的生长非常重要。不幸的是，没有人能够解决这两个问题，即如何精确地调节肽酶降解酶，如自溶素，以及青霉素如何破坏这一过程。

        该小组由哈佛医学院的David Rudner教授领导的研究团队，最终解开了困扰学术界近50年的谜团，并发现了青霉素导致细菌"爆炸"的秘密。这篇文章发表在著名的eLife杂志上。在当今常见的耐药细菌中，Rudner教授的这一新发现对开发新的抗生素具有重要意义。

        在揭示Rudner教授团队的发现之前，有必要介绍细菌的生长和繁殖，以及已经发现的青霉素的机理。

        细菌细胞和人类体内细胞之间最重要的区别之一是细菌有细胞壁，而人类体内细胞没有。青霉素和其他β-内酰胺抗生素是基于这种差异，强狙击细胞壁，杀死细菌，而不伤害人类体内细胞。

        我们都知道，根据细菌的细胞壁组成，细菌通过染色可分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，其中革兰氏阳性菌含有肽聚糖。

        肽聚糖就像盔甲一样，保护细菌原生质体被侵袭，防止原生质体因过度吸水而破裂。以前的研究表明，青霉素的靶点是肽聚糖合成酶PBP。青霉素抑制PBP活性，使细胞壁变得脆弱，最终破裂和死亡。这与科学家在显微镜下观察到的情况也是一致的。

细胞壁肽聚糖链接示意图，绿色为PBP

         然而，洛克菲勒大学的三位科学家在1970年发现，抑制肺炎链球菌的自溶系统可以使这些细菌对青霉素产生抗药性。

如何抑制一条与青霉素作用机制无关的途径，使原本对青霉素敏感的细菌对物产生抗药性？

        答案是青霉素的抗菌机制取决于肽聚糖的降解机制，抑制肽聚糖的合成实际上不足以引起细菌爆炸。

那么青霉素是如何调节细菌中肽类物质降解的呢？Rudner教授的团队解开了这个谜团。

        我们都知道细菌在分裂时会直接分裂成两个，而这些生命活动要细胞壁分裂或显示小间隙。那么，在坚实细胞壁的存在下，细菌到底是如何完成上述过程的呢？事实上，细菌早就为自己准备好了打破细胞壁的酶-肽聚糖水解酶(LytA)，也称为自溶素。以肺炎链球菌为例，肽酶一直存在于细菌生长和繁殖过程中，即使在细菌快速繁殖的指数生长期内，肽酶仍保持相对稳定的水平。

当细菌生长到一个稳定的阶段时，少数细菌会出现类似青霉素处理引起的炸裂现象。科学家称这种现象为"自溶"。自溶的原因是由诸如肽聚糖水解酶LytA等失控的自溶引起的。

这把双刃剑是如何被细菌控制的？

        结果表明，在正常情况下，肽酶被一种叫做细胞膜磷壁酸(LTAs)的物质固定在细胞膜上。由于细胞膜和细胞壁之间有一定的距离，肽聚糖水解酶与细胞壁保持和平。

        然而，膜磷壁酸的形成是由一种名为TACl的酶控制的。如果Tacl消失，膜磷壁酸就无法形成，而另一种称为细胞壁磷壁酸(WTAs)的物质被大量合成，该细胞壁磷酸壁酸还能固定肽聚糖水解酶，因此肽聚糖水解酶固定在细胞壁上，并开始降解细胞壁上的肽聚糖。

关于合成磷壁酸的事情。

        事实上，当研究人员在肺炎链球菌培养基中加入青霉素时，他们发现Tacl水平下降，原来固定在细胞膜上的肽酶被转移到细胞壁，肽聚糖被降解，细胞失去了细胞壁保护，大量水注入细胞，细胞膜被淹没。

        最后，爆炸了。

        经过研究人员的努力，肽聚糖水解酶调节蛋白TacL的神秘面纱终于揭开，进一步解释了如何使用青霉素这一始祖抗生素来打击肺炎链球菌。当然，最重要的是为消除致病菌提供新的靶点和治疗思路。

       抗生素和细菌的战斗还没有结束。