对于现代人来说2型糖尿病是一种高发病率的疾病。尤其对该病患者不停使用胰岛素和血液透析对2型糖尿病患者是一笔巨大的开销,对世界各国的医疗系统的也有不小的压力。目前尚未有有效的药物手段对晚期2型糖尿病进行根治。
对该疾病的治疗主要停留在早发现早控制的阶段。用药将早期疾病控制在一定范围后减少用药量或断药,通过注意饮食注意生活规律等等防止再次发病。
目前对早期2型糖尿病患者治疗使用的药物主要就是胰岛素,而胰岛素的本质只是辅助治疗,大部分情况一旦停用还是无法根治。
1999年日本武田制药公司在美国推出一款治疗早期2型糖尿病患者的药物艾可拓,并在全球铺开后迅速受到了医患双方的欢迎,到了2008年其全球销售额就突破40亿美元,成为武田旗下名副其实的重磅产品之一。礼来制药为其北美地区推广伙伴和代理人。然而直到2014年4月8日,美国路易斯安那州法院判决武田制药因涉嫌隐瞒糖尿病用药艾可拓Actos(吡格列酮)可能引发的膀胱癌等安全性风险问题,判决支付60亿美元罚款。引起巨大轰动。
我们且不去管这其中肮脏的金钱斗争,到底是日本大量赚取外汇美元,美国“见财起意”恶意制裁;或是其他美国药企分赃不均互相攻弹或;或是日本人阴谋毒害全世界早期2型糖尿病患者等等。
这件事就药物研发层面来说用中国的一句古话说就是“是药三分毒”再贴切不过,这个世界不论什么药都有副作用,只是大部分情况下谁都不知道。
艾可拓之所以十多年受到了医患双方的欢迎,也没有出现至人迅速死亡事故和其高治愈率本身就经受了时间的洗礼。剩下的就是找出其用药禁忌和最适合病人,即那些人不适用该药和那些人适用。类似古代中国“小儿不用虎狼药”。相比之下,可以预期在没有类似代替药物出现的前提下,服下该药不使早期2型糖尿病转变为晚期2型糖尿病不断“烧钱”,这不失为一种更“经济”的做法。因为晚期2型糖尿病=尿毒症+高血糖+高血压,要不停透析、服用胰岛素。所以,在美国司法裁定之前,艾可拓就已先后在法国、印度、德国、澳大利亚、日本等多个国家被禁止使用。但是已在中国使用十年之久的艾可拓却没有出现明显的被禁止使用和禁售。
当然,这不是简单地为武田制药讲好话,因为2020年该药专利期即将到期,与该药相关的研究谁都可以尝试。就刚才的事例就表明该药研发的不充分性和不完全性。我们可以从其治疗的药效机理着手对该药的分子式,药物代谢等方面进行优化和研究,降低成本和危险性,甚至进一步推衍至治疗晚期2型糖尿病,这样未来我们中国的2型糖尿病患者才不会为治疗该病付出额外的高昂代价:将你们一辈子的积蓄洗劫一空,生病吧透析吧。而我们中国人有这方面的专利药物,医疗系统就可以对我们的患者进行补贴,同时在业界换取一份应得的利益。如果我们不去做将来就会有大麻烦。
关于艾可拓的研究我们还可以再进一步
1.根据其药理机制优化分子的一些官能团,使其代谢物的毒性降低
2.改变其用药机制对病人进行严格的服药指导
3.配合其他的药物中和其副作用
这三条几乎是所有药物化学研究工作的应对方法,但是做起来并不容易。可是我们在做事时可以选择性的变通。
比如说美国FDA针对艾可拓是否增加膀胱癌发病率这一点,我们可以先假设艾可拓会引发膀胱癌发病。
艾可拓会引发膀胱癌发病就是因为服用了艾可拓后,艾可拓在人体内在含酶的36摄氏度水环境下发生化学反应:水解、氧化还原等等。不管怎么样至少会分解成一“大”和一“小”两个分子片段。我们假设小片段会与细胞的病变部位上的一些靶位或者感受器相结合,对细胞受到损害的部位进行填充,留在了上面。打个比方就像一面土墙,在上面砸个坑,你不去把它补上,然后长时间日晒雨淋变成一个洞,再不去修就变大,墙塌。那个小分子就像补上那个小坑的材料,留在了墙上。大的分子就属于人工引入体内的垃圾,必须排出体外,不管是什么,人体内原来没有的东西进入人体就会造成体内代谢过程的“负面影响”,心血管堵塞,代谢耗氧量增加造成头昏脑涨呼吸困难,内分泌失调等等。这些我们就将其归为药物代谢过程中的代谢毒素。
艾可拓分解出来的“大分子”即代谢毒素这时候相对于起作用与小分子分开的那个器官和细胞液附近的体液中算是“最稀的”,但是随着原尿流经肾小球,肾小球将原尿中大部分的水重新吸收了供人体使用,而代谢毒素相对的就被浓缩。毒素的浓缩尿液被储存于膀胱中。浸润膀胱的过程就像用铁质容器盛装稀盐酸,整个过程就在被腐蚀。于是艾可拓引发的膀胱癌就这样产生了。
这个时候医生常对病人说的那句话就出来了,多喝水,多排尿,频率高了可以稀释尿液中服药后代谢毒素在人体的浓度和积累。降低某种未知的致病风险。
当然这一切最终还是要优化药物分子才是根本。日本人做事力求简洁明了,这一点也体现在制药分子上,五六个官能团不算多。不像美国人会对分子进行一些无用的修饰,十几二十个官能团,成本上去了,卖得更贵了,别人也很难从中推演出其药效机理,技术保住了。艾可拓分子的五元环相对于另外两个六元环更容易被水解,所以假设其是“小分子”,另外是大分子。大分子有苯环,吡啶环,乙基、酚等几个官能团。如果致癌因子是吡啶,那么就再上个羧基(酸性)中和;如果水解的酚也有可能有毒,也有部分酸性,那么就再上个氨基(碱性)中和等等。总之再哪里改,怎么改就需要小心求证。毕竟这只是一种猜想假设。当然我们还是需要这么一种精神:大胆猜想,小心求证去做。
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